by 名称
血友病乙
描述
血友病乙(hemophiliaB，HB)是一种遗传性疾病，遗传方式和出血表现与血友病甲相似，其发病机制为缺乏因子Ⅸ。
预防
1.与血友病甲相同，重型病例在进行创伤性检查和创伤性治疗前应给以替代治疗，肌肉锻炼和预防性治疗对血友病乙具有同样的意义。
2.应避免剧烈或易致损伤的活动,运动及工作,以减少出血发生的危险。
3.建立遗传咨询,严格婚前检查,加强产前诊断,从而减少血友病患儿的出生。
病因
(一)发病原因
FⅨ的缺陷和分子结构异常是血友病乙的根本病理生理改变。
1.FⅨ的结构和功能： 成熟人类FⅨ是由415个氨基酸残基组成的单链糖蛋白(牛FⅨ为416个氨基酸)，分子量为55000，其中约20%为糖类，在肝细胞内合成，在FⅨ修饰分泌过程中，释放28个氨基酸的信号肽和18个氨基酸的前肽，FⅨ是维生素K依赖因子之一，与其他维生素K依赖因子比较，其氨基酸顺序和功能区结构存在惊人的相似性，从N-末端开始，FⅨ由4个功能区，即r-羧基谷氨酸区(G1a区)，表皮生长因子样区(EGF区)，激活肽区和催化区。
Gla区内有12个谷氨酸残基，在维生素K存在的情况下，经羧化酶作用成为r-羧基谷氨酸，FⅨ与钙离子连接并通过钙桥与磷脂表面的连接功能与此有关。
EGF，区包括EGF1和EGF2，近来认为EGF1在激活FX时起着重要作用，激活肽区含35个氨基酸残基，即丙氨酸146-精氨酸180肽段，在FⅪa或FⅦa和组织因子复合物作用下，FⅨ在精氨酸145-丙氨酸146肽键和精氨酸180-缬氨酸181肽键2个位点先后裂解，释放上述35个氨基酸的酸性肽段，FXa也能裂解这2个位点，生成的活性FⅨ称为FⅨaβ，形成N-末端的酪氨酸1-精氨酸145轻链和C-末端的缬氨酸181-苏氨酸415重链，轻链和重链在半胱氨酸132-半胱氨酸289处以二硫键相连接。
FⅨ存在另一条非生理性的激活途径，Russell蛇毒蛋白仅裂解上述第2个位点，不释放肽段，也有生物活性，称为FⅨαβ，因而第二个位点的裂解是FⅨ激活必不可少的，仅第1个位点裂解无生物活性，催化区相当于FⅨa的重链，具有典型丝氨酸蛋白酶拥有的催化三联体，在FⅨ的位点为组氨酸221，天门冬氨酸269和丝氨酸365，激活的因子Ⅸ(FⅨα)在辅因子FⅧa，钙离子和磷脂存在时激活FX。
2.FⅨ基因和基因缺陷： FⅨ基因位于X染色体长臂末端(Xq27)，基因长34kb，包括8个外显子和7个内含子，其mRNA长2.8kb，血友病乙的基因缺陷已有许多报道，包括点突变，框架移位，缺失，插入和其他导致FⅨ蛋白质结构和功能改变的异常，已有400多种基因缺陷导致血友病乙，分布于FⅨ的各功能区，表1示FⅨ各功能区在1996年前已知的不同突变的数目，表2列出了一些已知的FⅨ基因内的突变，约30%以上的突变发生在CPG二核苷酸序列，包括C→T，G→A转换，常影响精氨酸残基产生功能障碍的分子，也可以产生终止密码而形成无意突变，特别有兴趣的是发生在5′启动子区导致FⅨ Leiden的突变，其表型血友病在出生时或儿童早期FⅨ：C和FⅨ：Ag均很低，但在青春后期逐渐上升到60%以上(表2)，目前认为一些启动子区的突变，破坏了转录因子的连接，导致FⅨ基因转录降低，青春期后雄性激素能克服转录缺陷并维持FⅨ一定的水平，血友病乙Bm特点为兔脑凝血活酶的凝血酶原试验(Prr)正常而牛脑凝血活酶的胛延长，这是由于错义突变影响了FⅨ蛋白质中位于180，181和182的氨基酸残基以及接近活性位点区的几个残基，产生了具有与牛脑凝血活酶异常反应的FⅨBm变异型。
(二)发病机制
1.抗因子Ⅸ抗体：因子Ⅸ基因的完全丧失引起严重的抗原阴性的血友病乙，可能引起因子Ⅸ替代治疗产生抗因子Ⅸ抗体引起，但难以单用因子Ⅸ基因的完全丧失来解释抗体的产生，因并非所有这样的患者都产生此类反应，且某些有抗因子Ⅸ抗体者并不表现全部基因丧失，如一例血浆含抗因子Ⅸ抗体，基因测定仍然阳性，因此可认为因子Ⅸ基因的缺乏并非替代治疗抗体形成的惟一因素，有关机制有待进一步阐明。
2.交叉反应物(CRM)： 近1/3的血友病乙患者表现为交叉反应物质阳性(CRM )，此类患者因子Ⅸ抗体水平正常，而因子Ⅸ活性都有不同程度的降低，因存在功能低下或无功能的因子Ⅸ分子，其机制乃突变影响了转译后蛋白质加工，γ-羧基化，脂质结合，酶原的活化及对底物的识别以及酶的活性，另有一类CRM 患者，用人脑提取物作血浆一期法凝血酶原时间正常，而用牛脑提取物作血浆一期法凝血酶原时间延长，称这些血友病患者为BM型(M是第1例患者的姓氏字母)，发生机制可能是突变导致因子Ⅸ分子结构异常而对因子Ⅸ作用发生竞争性抑制。
3.基因突变：迄今已发现的产生血友病乙的点突变有378种(包括错义突变和无义突变)，有几组报道强调CPG双核苷酸序列是突变热点，CPG序列由6个精氨酸生殖基因型中之四个所组成，它是自发性点突变的重要原因，迄今发现的CPG双核苷酸编码了20种因子Ⅸ序列，其突变率为原来预期的转移率的150倍，一组51例单一碱基对替换的报道中，有27例系CPG双核苷酸，上述精氨酸基因型之表型位于因子Ⅸ蛋白之表面，有稳定蛋白质结构的作用，精氨酸突变为另外的氨基酸，或精氨酸显著减少，都会影响蛋白质功能，导致因子Ⅸ活性下降。
4.基因缺失：因子Ⅸ西雅图-1发生基因中外显子5和6的内源性丢失，导致因子Ⅸ蛋白被剪切的为相对分子质量3.6万，从尿中排除，因子Ⅸ Yemen和因子ⅨTubingen均有基因外显子1～3的缺失，引起不同程度的5′端序列的丢失，因子Ⅸ Hanover缺失外显子4和5，因子Ⅸ Strasboarg存在一个包括外显子4在内的2.8kb的缺失，即无法编码各EGF样区域，因子Ⅸ正常抗原有30%仍可出现重度血友病乙的表现型，因子Ⅸ Seattle-2发生了1769位的腺嘌呤核苷酸的缺失，此缺失发生在移码处以致使翻译的阅读框架发生改变，使缺失及其以后的部分不被翻译，产生无活性的蛋白，所发生在外显子6和3连接处的突变则使转录的mRNA连接不当，翻译无法进行，则无因子Ⅸ抗原产生，某些错义突变也导致因子Ⅸ活性降低，如因子Ⅸ London-8(cys 336→Arg)。
5.基因插入：基因插入亦可引起血友病乙，如血友病乙 Elsalvador即于外显子4附近插入了1个6.1kb的片段，致使因子Ⅸ活性只有正常的1%，抗原6%，内含子6处发生的2kb片段的插入和1kb片段的丢失形成的突变称血友病乙 Sydney，外周血中完全无因子Ⅸ抗原。
症状
| 出血倾向 |
| 拔牙后出血不止 |
| 血肿形成 |
| 异常子宫出血 |
医保范围
否
患病率
0.005%
易感人群
无特殊人群
传染性
无传染性
并发症
| 消化道出血 |
治疗科室
| 内科 |
| 血液科 |
治疗方式
| 药物治疗 |
| 支持性治疗 |
| 替代治疗 |
治疗周期
3-6月
治愈率
70%（有替代治疗保证的患者可达到正常人相同的寿命）
常用药物
| 氨甲环酸片 |
| 血宁胶囊 |
治疗花费
根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（50000——100000元)
医学检查
| 血常规 |
| 维生素K |
| 心电图 |
| 活化部分凝血活酶时间（APTT） |
| 血液生化六项检查 |
| 凝血酶原时间（PT） |
| 胸部平片 |
| 便常规 |
| 尿常规 |
| 维生素K(VitK,VK) |
建议食物
饮食禁忌
建议饮食
建议药物
| 血宁片 |
| 人凝血因子VIII |
| 血宁糖浆 |
| 人凝血因子Ⅷ |
| 醋酸去氨加压素注射液 |
| 氨甲环酸片 |
| 注射用氨甲环酸 |
| 注射用重组人凝血因子VIII |
| 八宝五胆药墨 |
| 血宁胶囊 |
| 注射用重组人凝血因子VIIa |
| 氨甲环酸注射液 |
药物详细信息
| 信谊氨甲环酸片(氨甲环酸片) |
| 烟霞血宁胶囊(血宁胶囊) |
| 上海练塘血宁糖浆(血宁糖浆) |
| 速宁氨甲环酸片(氨甲环酸片) |
| 安徽墨药八宝五胆药墨(八宝五胆药墨) |
| 妥塞敏(氨甲环酸片) |
| 重庆莱美氨甲环酸注射液(氨甲环酸注射液) |
| 海莫莱士人凝血因子VIII(人凝血因子VIII) |
| 妥塞敏(氨甲环酸片) |
| 扬子江药业氨甲环酸注射液(氨甲环酸注射液) |
| 江西中兴汉方血宁片(血宁片) |
| 妥塞敏(氨甲环酸片) |
| 深圳翰宇醋酸去氨加压素注射(醋酸去氨加压素注射液) |
| 山东泰邦人凝血因子Ⅷ(人凝血因子Ⅷ) |
| 绿十字人凝血因子VIII(人凝血因子VIII) |
| 康斯平(人凝血因子Ⅷ) |
| 烟台中洲血宁片(血宁片) |
| 妥塞敏(氨甲环酸注射液) |
| 卡维安(注射用氨甲环酸) |
| 弥柠(醋酸去氨加压素注射液) |
| 诺其(注射用重组人凝血因子VIIa) |
| 拜科奇(注射用重组人凝血因子VIII) |
| 贵州圣济堂氨甲环酸注射液(氨甲环酸注射液) |